Dokumentasjon av interaksjonsdata

Når en interaksjon skal klassifiseres og omtales, gjør redaksjonsgruppen for interaksjoner en vurdering basert på mengden og kvaliteten av tilgjengelig informasjon fra ulike kilder. Det redaksjonelle arbeidet skjer uavhengig av DMPs regulatoriske godkjenningsprosesser. Hvilke spesifikke kilder som er brukt i det redaksjonelle arbeidet for hver enkelt interaksjon gjenspeiles i de referansene som er angitt i databasen.

De viktigste informasjonskildene er

• publiserte, systematiske studier på pasienter og friske forsøkspersoner

• informasjon fra legemidlenes preparatomtale (SmPC)

• kasusrapporter

Publiserte, systematiske studier

Alt overveiende stammer data i databasen fra publiserte, systematiske interaksjonsstudier, enten hos pasienter eller friske forsøkspersoner. De fleste interaksjonsstudiene er gjennomført på friske forsøkspersoner. I disse studiene er det som oftest gitt engangsdoser av legemidlene, og doseringen kan også ha vært lavere enn det som brukes klinisk. Interaksjonsstudier på friske forsøkspersoner må derfor tolkes med forsiktighet.

Når systematiske farmakokinetiske studier er tilgjengelige, er vanligvis interaksjonen kvantifisert, for eksempel med tekster av typen "økt konsentrasjon av legemiddel A (gjennomsnittlig 3 ganger i interaksjonsstudier)" eller "redusert konsentrasjon av legemiddel B (gjennomsnittlig 80 % i interaksjonsstudier)". Det er viktig å huske på at de relative endringene er gjennomsnittsverdier. Dette betyr at utslagene hos enkeltindivider både kan være langt større og langt mindre enn de tallene som er angitt.

Naturalistiske studier som bygger på serumkonsentrasjonsmålinger av legemidler i pasientpopulasjoner, brukes også som kilde. På samme måte som for systematiske farmakokinetiske studier, er estimatene for konsentrasjonsendringer gjennomsnittsverdier, og det kan derfor forekomme store individuelle variasjoner.

For farmakodynamiske interaksjoner foreligger det noen ganger data som forteller hvor mye oftere en hendelse (som regel en uønsket effekt) forekommer ved bruk av de to legemidlene samtidig enn ved bruk av ett av dem. Slike data er noen ganger basert på randomiserte og kontrollerte kliniske studier. Andre ganger (ikke minst når bivirkningen er sjelden) er data basert på kasus-kontroll-studier. I sistnevnte tilfelle må de angitte sifrene ses på som svært usikre.

Når interaksjonene er basert på data fra publiserte systematiske studier av de typene som er nevnt over, er dette markert med teksten «Interaksjonsstudier» i feltet «Kildegrunnlag».

Informasjon fra legemidlenes preparatomtale (SmPC)

Når upubliserte interaksjonsstudier danner grunnlag for en presentasjon av kvantitative data i preparatomtalen, er denne informasjonen inkludert i databasen. Dette vil også være angitt som «Interaksjonsstudier» i feltet «Kildegrunnlag», men det vil da være henvist til den aktuelle preparatomtalen i avsnittet «Referanser». Noen ganger vil interaksjoner som er beskrevet i preparatomtaler ikke omtales i databasen. Dette kan skyldes at legemiddelprodusentene har valgt andre kriterier for å ta med interaksjoner enn det databasen har. Av ulike årsaker kan også en interaksjon bare være omtalt i preparatomtalen for det ene og ikke for det andre av de to legemidlene som inngår i en interaksjon.

Hvis en legemiddelkombinasjon er kontraindisert i preparatomtalen, er denne opplysningen i regelen nevnt eksplisitt i databasen. Av og til kan en kombinasjon være kontraindisert i preparatomtalen selv om den ikke er kategorisert som «Bør unngås» i databasen. Årsaken til dette er at legemiddelprodusent og godkjenningsmyndighet har valgt andre kriterier for å klassifisere en kombinasjon som kontraindisert, enn det redaksjonen for interaksjonsdatabasen har gjort. For eksempel kan man i større grad ha valgt et «føre var»-prinsipp eller ekstrapolering fra enkeltvirkestoff til legemiddelgrupper, enn det redaksjonen av interaksjonsdatabasen gjør. Det kan også forekomme ulikheter mellom preparatomtaler for ulike produkter med samme virkestoff. De kriteriene som redaksjonen for interaksjonsdatabasen har brukt for å inkludere en kombinasjon i kategorien «Bør unngås», er beskrevet nærmere under «Hvordan klassifiseres interaksjoner».

Kasusrapporter

I kasusrapporter er enkeltpasienter eller noen få pasienter beskrevet med mistanke om at den aktuelle legemiddelkombinasjonen har gitt opphav til uheldige kliniske konsekvenser. Data fra slike rapporter nevnes hvis interaksjonen er forventet ut fra farmakodynamiske eller farmakokinetiske mekanismer, hvis den er veldokumentert eller hvis den har vist seg å kunne få potensielt alvorlige konsekvenser. I en del tilfeller kan den effekten som er beskrevet hos enkeltpasienter ha vært langt kraftigere enn det som er dokumentert i systematiske studier. Dette skyldes trolig at enkeltpasienter, ut fra individuelle genetiske eller andre forhold kan være spesielt følsomme for en uheldig effekt ved bruk av en legemiddelkombinasjon. Når interaksjonene er basert på data fra kasusrapporter, er dette markert med teksten «Kasusrapporter» i feltet «Kildegrunnlag».

Indirekte dokumentasjon

Interaksjoner som ikke er dokumenterte, men som kan forutsies basert på kunnskap om de aktuelle legemidlenes farmakokinetiske eller farmakodynamiske egenskaper, er tatt med i databasen når konsekvensene kan forventes å bli betydelige.

For farmakodynamiske interaksjoner er hovedregelen at de forekommer for alle legemidler med samme virkningsmekanisme, og det er derfor i mange sammenhenger foretatt en ekstrapolering til andre legemidler med samme virkningsmekanisme som det legemidlet interaksjonen er dokumentert for.

For farmakokinetiske interaksjoner gjelder de fleste indirekte interaksjoner legemidler som man vet brytes ned av leverenzymene CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4, kombinert med kjente kraftige hemmere eller induktorer av disse enzymene.

Når interaksjonene er basert på data av denne typen, er dette markert med teksten «Indirekte data» i feltet «Kildegrunnlag».

Referanser

Etter hver interaksjon er det angitt et utvalg sentrale referanser (maksimalt 10). I de fleste tilfellene utgjøres referansene av publiserte originalartikler eller oversiktsartikler. Når det er relevant, er det henvist til preparatomtaler (Summary of Product Characteristics, SmPC).

For artikler som er indeksert i PubMed, finnes det lenke til sammendraget av den aktuelle artikkelen. Når det er henvist til en preparatomtale, finnes det en lenke til DMPs søkesider for preparatomtaler.