Om endringer som følge av covid-19
Endringer som beskrives under gjelder frem til Legemiddelverket gir ny beskjed.
Gitt tiltak som nå gjennomføres i samfunnet og i helsetjenesten pga. covid-19, er det sannsynlig at mange kliniske studier ikke vil bli mulig å gjennomføre som planlagt. Legemiddelverket vil oppfordre alle som gjennomfører studier om å sette hensyn til smittevern først. Vi ber om at sponsorer og berørte forskningsenheter gjør nødvendige prioriteringer og tiltak med tanke på dette tidlig slik at endringene kan gjennomføres på en tryggest mulig måte. Vi oppfordrer også til å overveie grundig om det er riktig å belaste helsetjenesten med oppstart av nye studier som ikke er relatert til covid-19 i denne perioden med pågående pandemi.
Legemiddelverket har definert alle endringer som må gjøres i kliniske studier som følge av covid-19 og covid-19-beredskap som sikkerhetstiltak (såkalt Urgent Safety Measures). Det vil si at endringer og tiltak kan implementeres før disse er godkjent av Statens Legemiddelverk. Spørsmål om hvordan dette kan implementeres er besvart under. Sikkerhetstiltakene kan igangsettes før det sendes inn melding om sikkerhetstiltaket.
Når det gjelder midlertidig stans av inklusjon av nye pasienter i pågående studier på grunn av covid-19 pandemien, kan sponsor implementere dette uten å melde fra til Legemiddelverket. En midlertidig stans kan oppheves også uten å melde fra til Legemiddelverket. Dersom sponsor på et senere tidspunkt beslutter at studien ikke skal starte igjen (premature end of trial), ber vi om at sponsor sender en sluttmelding (Declaration of the End of Trial Form) til Legemiddelverket.
I denne perioden med pandemi ønsker Legemiddelverket at endringer av studier som gjennomføres pga. covid-19, gjennomføres som et sikkerhetstiltak. Sponsor kan altså gjennomføre endringen uten melding eller søknad til Legemiddelverket, men det er viktig at det som gjøres dokumenteres, og kommuniseres skriftlig til alle hovedutprøvere.
Legemiddelverket forventer at ulike sponsorer kan ha ulike rutiner for hvordan dette gjennomføres, og vi vil være fleksible med hvordan dette løses så lenge tiltakene er godt dokumenterte. Vi mener at de fleste endringer i denne situasjonen vil kunne påvirke pasientenes sikkerhet direkte eller indirekte, og vurderer derfor i de fleste tilfeller vil innebære en vesentlig endring for studien som skal innsendes for godkjenning. Vi anbefaler derfor at endringene relatert til covid-19, både vesentlige og ikke-vesentlige, samles i et Appendiks til protokollen. Det er sponsors ansvar å vurdere om en endring er å betrakte som en vesentlig endring eller som en ikke-vesentlig endring.
Dette vil gjøre det enklere å registrere oppdateringer underveis i studien. Appendikset sendes inn som en samlet endringsmelding, sammen med eventuelle andre endringer av protokoll, EudraCT-skjema etc. når pandemi-situasjonen er stabil, og det er mindre sannsynlig at det blir behov for flere Covid-19-realerte endringer den nærmeste tiden, eller tidligere hvis det er ønskelig for sponsor. Det kan også sendes inn felles endringsmelding for flere aktuelle studier fra samme sponsor, dersom disse covid-19 relaterte endringene er sammenfallende.
Vi ber om at alle innsendinger relatert til covid-19 merkes tydelig med dette, helst i e-postens emnefelt. Vi vil prioritere behandling av slike saker.
Vi vil også forsøke å svare på spørsmål på e-post som sendes til klut@legemiddelverket.no. For alle spørsmål relatert til covid-19 - skriv covid-19 i emnefeltet.
Spørsmål og svar i forbindelse med covid-19 og kliniske studier
Hva er sponsors ansvar i situasjonen?
Covid-19 situasjonen kan gi ekstra utfordringer med hensyn til gjennomføring av kliniske studier i henhold til godkjent protokoll. For enhver endring som kan bli nødvendig, må sponsor gjøre en risikovurdering (ICH-GCP punkt 5.0). Risikovurderinger bør fokusere på kritiske oppgaver og hvordan de best kan gjennomføres. Pasientenes sikkerhet skal tillegges mest vekt. Risiko må identifiseres og evalueres kontinuerlig. Risikovurderinger og beslutninger må dokumenteres i Trial Master File. Det gjelder også revurderinger som gjøres underveis. Risikovurderinger må legges til grunn før implementering av sikkerhetstiltak (Urgent Safety Measures) og meldinger om vesentlig endring (substantial amendments).
Sponsor må ha tett kommunikasjon med hovedutprøverne for å kommunisere endringer som sponsor iverksetter, samt at det sikres at eventuelle nye problemer som oppstår på senterne blir kommunisert til sponsor.
Legemiddelverket anerkjenner behovet for tilpasninger under pandemien, og at dette vil medføre flere protokollavvik (protocol deviations) enn normalt. Disse protokollavvikene vil i seg selv ikke utløse krav om endringsmelding til oss. Legemiddelverket forventer at sponsorer eskalerer og håndterer slike protokollavvik i samsvar med standard prosedyre.
Kan studiemedisin til pågående kliniske studier sendes hjem til pasienten?
Ja, Legemiddelverket anser hjemsending av legemiddel til pasienten som akseptabelt. Rekvirering av studielegemidler må som vanlig gjøres av hovedutprøver eller en annen studielege som har fått oppgaven delegert. Studielegemidlene må i så fall leveres hjemme direkte hos pasienten. Legemidlene kan ikke legges i en postkasse. Alle enkeltforsendelser må dokumenteres.
Dersom det blir aktuelt å sende legemidler hjem til pasienten (fra Norge), kan dette dokumenters på samme måte som andre endringer, og sendes inn samlet i en endringsmelding til Legemiddelverket.
Forsendelse av studielegemidler fra sponsor (utenfor Norge) til pasient godtas ikke. Se detaljer i EU dokumentet: Guidance on the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic (Version 3, 28/04/2020), avsnitt 9 (Changes in the distribution of the investigational medicinal products).
Innførsel til Norge krever at en godkjent aktør er ansvarlig for innførselen. Av den grunn er det ikke mulig å sende studielegemidler fra utlandet og direkte hjem til pasienten.
Sponsor kan evt. undersøke om alle forsendelser til pasienter i Norge kan sendes til ett bestemt norsk apotek som påtar seg oppdraget med å videresende medikasjonen direkte hjem til hver enkelt pasient. Videresending til pasient gjøres etter at hovedutprøver på det aktuelle senteret/sykehuset har bekreftet hvilke pakninger den aktuelle pasienten skal ha. De praktiske forhold knyttet til dette må administreres av sponsor for studien. Imidlertid burde det være unødvendig å utlevere pasientopplysninger til sponsor ved dette alternativet, siden apoteket står for distribusjonen.
Har Legemiddelverket utfordringer med å behandle søknader om kliniske utprøvninger den nærmeste tiden?
Vi prioriterer å behandle endringer som følge av covid-19, men grunnet redusert bemanning må det påregnes forlenget saksbehandlingstid på ordinære endringsmeldinger.
Hva skal jeg gjøre med endringer som skyldes covid-19 på allerede pågående studier i Norge?
Legemiddelverket har definert alle endringer som må gjøres i kliniske studier som følge av covid-19 beredskap som sikkerhetstiltak. Det vil si at endringer og tiltak kan implementeres før disse er godkjent av Legemiddelverket. Implementer først, send så inn melding om sikkerhetstiltaket, deretter kan endringsmeldingen med eventuelle endringer av protokoll, EudraCT-skjema etc. sendes inn senere.
Endringsmeldinger kan sendes samlet når pandemi-situasjonen er stabil, og det er mindre sannsynlig at det blir behov for flere covid-19-realerte endringer den nærmeste tiden, eller tidligere hvis det er ønskelig for sponsor. (Se tidligere i dette dokumentet om sponsors ansvar).
Kan studiedeltakere komme til et annet studiesenter/annen utprøver for studierelaterte undersøkelser?
Legemiddelverket anser dette som en nødvendig endring i pågående kliniske studier, gitt de tiltakene som nå gjennomføres. Dersom dette aksepteres av alle involverte, dvs. involverte hovedutprøvere og øvrige studiepersonale, samt pasienten, er det akseptabelt å gjøre det slik. Alle ekstraordinære avtaler må dokumenteres på begge senterne, i pasientjournaler etc. Det må avtales hvordan studiedata skal kommuniseres mellom de to senterne.
Hovedutprøver på senteret hvor pasienten hører til må bli informert umiddelbart om vesentlige medisinske avgjørelser som gjøres på det andre senteret.
Se ellers informasjon om innsending av endringer i kliniske studier.
Kan telemedisin anvendes i pågående kliniske utprøvninger?
Legemiddelverket anser dette som en nødvendig endring i pågående kliniske studier, gitt de tiltakene som nå gjennomføres. Sponsor må avgjøre hvorvidt dette vil være medisinsk forsvarlig med hensyn til videre behandling av pasientene. Se for øvrig svar på spørsmålet om undersøkelser ved annet studiesenter.
Se ellers informasjon om innsending av endringer i kliniske studier.
Kan det benyttes remote informasjon/rekruttering, eller elektronisk pasientinformasjon og samtykkeformular (ICF)?
Prosedyrer for rekruttering og informert samtykke skal vurderes av etikkomiteen. Ta kontakt med den etikkomiteen som har godkjent den aktuelle studien.
Kan man underveis i studien bytte metode for studiespesifikke undersøkelser? Kan for eksempel sykepleier gjøre undersøkelsene i pasientens hjem, eller med andre metoder uten å besøke pasienten?
Legemiddelverket anser dette som en nødvendig endring i pågående kliniske studier, gitt de tiltakene som nå gjennomføres. Sponsor må avgjøre hvorvidt dette vil være medisinsk forsvarlig med hensyn til videre behandling av pasientene. Personer som skal utføre studierelaterte oppgaver skal være opplært i undersøkelsene som skal gjennomføres. Slik opplæring skal være dokumentert. Endring i prosedyrer må dokumenteres. Se for øvrig svar på spørsmålet om undersøkelser ved annet studiesenter samt informasjon om innsending til endringer i kliniske studier.
Hvordan kan studier monitoreres?
Sponsor har ansvar for å holde oversikt over studien. Når senterne ikke har mulighet for å ta imot monitoreringsbesøk, må oversikt sikres på andre måter.
Sponsor har ansvar for å gjøre en risikovurdering. En del av denne risikovurderingen er en risikobasert tilnærming til monitorering. Eksempler på dette kan være å fokusere på enkelte studiesentre, visse datapunkter, eller på visse prosesser som er kritiske for å sikre rettigheter og sikkerhet for pasientene og kvaliteten av studien. Kildedatalister for hvert senter vil vise hvor kildedata blir registrert. Det kan variere mellom forskjellige sentre i samme studie. Dersom kildedata registreres på papir, er det papiret som dataene må kontrolleres mot. Det er vanskelig å gjøre fra et annet sted enn der hvor dokumentene er.
Sentralisert monitorering
Sentralisert monitorering basert på data i elektroniske Case Report Forms kan lett økes i frekvens. Se detaljer i ICH-GCP 5.18.3, inkludert addendum. Fokus bør være på det som er viktig for pasientsikkerheten og dataene, f.eks. endepunkter i studien. Monitoreringsplaner må oppdateres i tråd med det som bestemmes og være detaljerte nok til at monitor forstår hva som skal gjøres og hva som må rapporteres for at sponsor kan beholde oversikten over studien. Dato for endring av prosedyrer (og etter hvert stoppdato for de spesielle tiltakene) må inngå.
Off-site monitorering
Monitor bør ha regelmessig kontakt med hvert av senterne, f.eks. pr telefon, for å holde oversikt over status på senteret (f.eks. antall pasienter som fortsatt deltar i studien, antall avbrutt, antall fullført etc.), problemer med pasientbesøk knyttet til covid-19 infeksjon (pasienter, personale, tilgang til sykehuset etc.), evt. nye SAEs og om de er rapportert som forventet, evt. problemer identifisert under sentralisert monitorering hos sponsor, forsendelser av utprøvingslegemiddel (IMP) (og evt. Non-IMP – ikke utprøvingslegemiddel), og andre relevante saker for den aktuelle studien.
Remote Source Data Verification
På grunn av en forlenget pandemi, forlenges også muligheten til å foreta Remote Source Data Verification (SDV = kildedata verifisering), men Legemiddelverket mener fortsatt at Remote Source Data Verification (rSDV) ikke kan anbefales generelt. De tilfellene det allikevel kan vurderes er i studier:
- som angår covid-19 behandling eller forebygging,
- som gjøres på alvorlige eller livstruende tilstander,
- der fravær av SDV av kritiske data kan medføre uakseptabel risiko for forsøkspersonenes sikkerhet, eller påliteligheten av studieresultatene,
- som angår spesielt sårbare forsøkspersoner, som for eksempel barn, eller de som er midlertidig, eller permanent ute av stand til å signere et informert samtykke (studier i akuttsituasjoner, eller pasienter med demens)
- som er pivotale
Som nevnt i de europeiske retningslinjene forutsetter evt. video gjennomgang av medisinske journaler at det ikke blir sendt kopier til monitor og at det ikke gjøres opptak av videosamtalen. Det forutsettes også at monitor befinner seg et sted hvor andre personer ikke kan se eller høre hva som gjennomgås og snakkes om. Videre må en lenke til planlagte videomøter formidles på en sikker måte og kun til de som faktisk skal delta i samtalen.
«Remote SDV» bør fokusere på kvalitetskontroll av kritiske data, som f.eks primære effektdata og viktige sikkerhetsdata. Dette skal være presisert i monitoreringsplanen. Sponsor skal bestemme omfanget av «remote SDV» som anses nødvendig for hver utprøving, i henhold retningslinjene. «Remote SDV» skal ikke gjennomføres med mindre datasikkerhet og personvern er tilstrekkelig sikret.
Dersom det er aktuelt å innføre «remote SDV», som beskrevet ovenfor, må hovedutprøver sammen med ansvarlige ved institusjonen og personvernombudet vurdere om kildeverifiseringen og databehandlingen er i tråd med personopplysningsloven. Dersom det er snakk om elektroniske pasientjournaler, forutsettes det også at institusjonen har detaljerte skriftlige prosedyrer som ivaretar alle forhold knyttet til tilgang til pasientjournaler for personer som ikke er involvert i behandling av pasientene. Vurderingen som gjøres må dokumenteres detaljert nok til at det er helt klart hva som er akseptabelt. Slik dokumentasjon må arkiveres i Investigator Site File for den aktuelle studien og være tilgjengelig ved evt. inspeksjon.
Separate forespørsler til hver enkelt hovedutprøver kan medføre at det etableres rutiner som varierer mellom de forskjellige sykehusene. Legemiddelverket har tatt opp med Datatilsynet hvorvidt de har prinsipielle synspunkter med hensyn til hvordan problemstillingene håndteres i dag. Innholdet på denne nettsiden vil bli oppdatert når Datatilsynets vurdering foreligger.
Inntil Legemiddelverket vet hvordan Datatilsynet ser på saken, må sponsor for studien gå veien via hver enkelt hovedutprøver, slik det er angitt ovenfor.
Legemiddelverket mener at det bør beskrives i pasientinformasjonen hvordan tilgangen til pasientjournal vil være organisert, men vi understreker at det er opp til etisk komite å godkjenne pasientinformasjonen.
Det kreves ingen forhåndsgodkjenning fra Legemiddelverket for gjennomføring av «remote SDV», men for studier som velges ut for inspeksjon, vil det være naturlig å gå inn i detaljer vedrørende SDV/SDR, inkludert skriftlige prosedyrer, godkjennelser fra det enkelte sykehus etc.
Oppfølging må planlegges og være klar for implementering når situasjonen er normalisert. Det kan evt. innebære økt on-site monitorering i en periode i etterkant.
Dersom en studie med indikasjon covid-19 blir aktuell for Norge - finnes det noen plan for en raskere saksbehandling av disse søknadene?
Covid-19 saker vil ikke lenger bli hastebehandlet hos Legemiddelverket, men vurderes på lik linje med andre søknader om kliniske studier.
