Søknad om klinisk utprøving i henhold til nytt regelverk (Forordning (EU) Nr. 536/2014)

​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​Hva omfattes av Forordning (EU) Nr. 536/2014?

Den nye forordningen (CTR) regulerer klinisk forskning hvor formålet er å studere sikkerhet og/eller effekt av legemidler til mennesker. Kravene i regelverket er uavhengige av om de utføres av kommersielle aktører eller ikke, og omfatter dermed også akademisk forskning.

Såkalte ikke-intervensjonsstudier (observasjonsstudier), der pasienter behandles med legemidler i henhold til klinisk praksis uten ytterligere diagnose eller overvåking, omfattes ikke av CTR.

​Overgangsordningen

Det vil være en overgangsperiode på tre år i forbindelse med implementeringen av ny forordning Clinical Trials Regulation (EU) No 536/2014 (CTR). I denne perioden er det noen datoer som sponsor må forholde seg til:

Fram til og med 31.01.2023

I denne tidsperioden kan man velge om man vil søke studier etter «gammelt» regelverk (Clinical Trials Directive (CTD) EC/2001/20) eller i henhold til den nye forordningen. Etter denne datoen må alle nye studier søkes i henhold CTR. Ytterligere medlemsstater kan ikke legges til i en CTD studie etter 31. januar 2023, da må studien søkes overført til CTR først.

Fram til og med 31.01.2025

I denne tidsperioden kan sponsor søke om å overføre studier fra CTD til CTR. Alle studier som er godkjent i henhold til CTD og som pågår med minst ett aktivt senter i EU (såkalte CTD studier) må være overført til forordningen innen 31.01.2025. Søknad om overføring gjøres via CTIS.

Om overføring av CTD studier til forordningen (CTIS

Krav til søknad om overføring av klinisk utprøving

En søknad om overføring av klinisk utprøving skal inneholde den samme dokumentasjonen som er godkjent under CTD. I tillegg må man fylle ut og vedlegge en erklæring som bekrefter at studien skal gjennomføres i henhold til CTR, og at studieprotokollen er konsolidert:CTFG template declaration for transition of harmonised & consolidated protocols that have been approved under the Directive 2001/20/EC

For at en studie kan overføres til CTR må EudraCT databasen være oppdatert og studien må være synlig iEU CT registeret. Dersom studien ikke er synlig i EU CT registeret skyldes dette som regel at vedtaksbrev fra REK ikke er innsendt til Legemiddelverket. Dette må i så tilfelle gjøres slik at informasjon om REK-godkjenningen kan legges inn i EudraCT databasen.

Søknad om overføring av en utprøving gjøres i CTIS, på tilsvarende måte som en ny søknad, se modul 23 iEMAs online modular training programme for CTIS.

• Forventet saksbehandlingstid er 60 dager, men dersom myndighetene har spørsmål til søknaden kan prosedyren ta opp til 106 dager.
• Dersom overføringen gjelder en multinasjonalstudie må studieprotokollen være konsolidert. For mer informasjon se nedenfor.
• Det er kun de studier som oppfyller alle krav i CTR som kan søkes overført. Det er sponsors ansvar å sørge for at alle krav i CTR er etterlevd.
• Det vil ikke være anledning til å søke om endringer i studien samtidig med overføring til CTR.
• Når studien blir godkjent under CTR gjelder alle kravene definert i CTR, inkludert:
• ​krav til sikkerhetsrapportering
• ​offentliggjøring av dokumentasjon

Konsolidering av protokoll (gjelder multinasjonale studier)

Dersom studien har land-spesifikke protokollversjoner, må protokollen konsolideres før overføring. Det er sponsors ansvar å sikre at den konsoliderte protokollen reflekterer hva som er godkjent i den enkelte medlemsstaten.​

Følgende gjelder for en konsolidert protokoll:

• «Kjernen» av protokollen er den samme (se «best practice» dokumentet for veiledning)
• Ulikheter (land-spesifikke krav) beskrives

Den konsoliderte protokollen må være godkjent i henhold til direktiv EC/2001/20 i alle medlemsland før studien søkes overført til CTR. Dette gjøres ved at en endringssøknad sendes til hver enkelt medlemsstat.

​​CTIS

​Hva er CTIS

Clinical Trials Information System (CTIS) er navnet på en nettportal/databasesom skal benyttesfor allekliniske studier som gjennomføresiEU og EØS området. CTIS er et integrert og papirløst system som dekker hele livssyklusen til en klinisk utprøving (første søknad om klinisk utprøving, endringssøknader, korrigerende tiltak fra myndighetene, inspeksjonsinformasjon, sluttrapport, publisering etc.)

All dokumentasjon tilknyttet en søknad omklinisk utprøving sendes samletinn via CTIS. I Norge vilStatens Legemiddelverket og etikk-komi​teen (REK KULMU) gjøre en felles vurdering av søknaden, og utstede et felles nasjonalt vedtak.

All kommunikasjon mellom sponsor og medlemsstatenes myndigheter skjer i CTIS, inkludert utsending avdet endelige vedtaket.

De viktigste fordelene med CTIS er:

• En søknad - et nasjonalt vedtak
• Økt pasientsikkerhet
• Økt åpenhet for publikum
• Sikre atEuropa bliren mer konkurransedyktig region for kliniske utprøvinger

Håndbok i CTIS

Sponsorer finner veiledning i Håndbok i CTIS for sponsorer om hvordan de skal forberede seg på CTIS. Clinical Trials Information System: training and support | European Medicines Agency (europa.eu)

De kan dessuten bruke CTIS' nettbaserte opplæringsprogram. I veiledningen til opplæringen i CTIS, som du finner på opplæringssiden på EMAs nettsted, får du oversikt over opplæringsmateriellet.

Clinical Trials Information System (CTIS): online modular training programme | European Medicines Agency (europa.eu)

Tilgang til CTIS

For å bruke CTIS kreves det at man har en EMA-konto. Brukere som allerede har en EMA-konto, for eksempel for EudraVigilance eller SPOR, trenger ikke opprette en ny konto.​

Brukere som ikke har en EMA-konto, kan registrere dette via EMA Account Management​

​Organisasjoner som er involvert i en klinisk utprøving må være registret i EMAs Organization Management System (OMS) innen man sender inn en søknad i CTIS​. Når du har en EMA-konto, kan du logge på CTIS.​​​​

Organisasjonstilnærminger

Sponsorer av kliniske utprøvinger må bestemme hvilken type organisasjonstilnærming de skal velger å bruke i CTIS:

«Organisation-centric approach» er beregnet på organisasjoner som håndterer flere kliniske studier i CTIS. De må da registrere en såkalt CTIS «High Level Administrator» via EMA Account Management. High Level Administrator administrerer organisasjonens brukere i CTIS og tildeler disse ulike brukerroller. Ved å ha en «Organisation-centric approach» får man mulighet for å ha oversikt og kontroll over de kliniske utprøvingene som gjennomføres innad i organisasjonen og åpner for muligheten for å ha spesifikke brukere som håndterer ulike steg for en eller flere kliniske studier. Eksempler kan være å opprette den første søknaden, svare på forespørsler fra myndighetene eller sende inn årlige sikkerhetsrapporter.

High Level Administrator kan opprette brukere med ulike brukerroller for organisasjonen som helhet, men også for spesifikke søknader. Sistnevnte kan for eksempel brukes til å gi brukere fra et CRO muligheten til å handle på vegne av sponsoren vedrørende en eller flere utprøvinger.

Alternativt kan sponsoren velge en «CT-centric approach» som er beregnet på mindre organisasjoner, spesielt akademiske sponsorer som håndterer et mindre antall kliniske studier. For denne tilnærmingen er det ingen High Level Administrator, men brukeren som oppretter en søknad for klinisk utprøving får rollen som «CT Admin».

For mer informasjon, se Sponsors handbook: Clinical Trials Information System: training and support

Søknaden

Hva skal søknaden inneholde?

En søknad om klinisk utprøving består av to deler. Del I består av dokumentasjonen som i en multinasjonal studie er felles for alle deltakende medlemsland (protokoll, IB, IMPD etc.). Del II inneholder dokumentasjon som er tilpasset hvert enkelte medlemsland (norske dokumen ter, forsikringsbevis etc.)

Sponsoren må alltid sende inn del I av søknaden, eller velge å sende inn del II til ett eller flere medlemsland samtidig med del I. Alternativt kan sponsor sende inn del II til de ulike medlemslandene i etterkant, men senest to år etter at del I er godkjent. Sponsor skal da bekre​fte at det ikke er lagt til ny vesentlig vitenskapelig informasjon som gjelder del I. Dersom sponsor ikke sender inn del II innen to år etter konklusjonen for del I, bortfaller søknaden.

Del I – Hva skal søknaden inneholde?

Del II – Hva skal søknaden inneholde?​

Regler for publisering avpersonopplysninger og kommersielt konfidensiell informasjon

All informasjon iCTIS viliutgangspunktet væreoffentlig, men systemer legger til rette for at noe informasjon kanholdes tilbake. Dette gjelder:

• Personopplysninger
• Kommersielt konfidensiell informasjon
• Konfidensiell kommunikasjon mellom medlemsstatene i forbindelse med aten søknad utredes
• Informasjon knyttet til myndighetenes tilsyn av kliniske utprøvinger

​Det er hver brukers ansvar å sikre samsvar med forordning (EU) nr. 2016/679 og forordning (EU) nr. 2018/1725 ved opplasting av dokumenter og behandling av personopplysninger i CTIS.

Ved innsendelse av dokumenter som trenger skjerming(f.eks. personopplysninger, signaturer el.), skal det lastes opp to versjoner av dokumentet;en versjon som er sladdet og markert med«for publication» i CTIS, og enversjon som ikke er sladdet og markert med«not for publication».Med markert menes det herat man skalbruker en funksjon i CTIS som angir om etdokument er «not for publication» eller «for publication».Den første versjonen som lastes opp i CTIS blir markert «for publication».​

Reglerfor tidspunktet forpublisering

Tidspunktet for publisering av data styres av hvilkenkategorien den kliniske studien er i:

Category 1 trials -pharmaceutical developmentCategory 2 trials-therapeutic exploratory and confirmatory clinical trialsCategory 3 trials -therapeutic use clinical trials

Det er sponsor somspesifiserer hvilken kategori studien tilhørerved innsendelse avden første søknaden i CTIS.

Se«Appendix on transparency rules - EMA»​for mer informasjon om regler for publisering av data.

Gebyrer

​Fra 1.1.23 er det nye gebyrer for søknader om klinisk utprøving av legemidler til mennesker:

​​​Det vil ikke bli krevd gebyr for ikke-kommersielle studier.

Fakturainformasjon må oppgis i del 1 (Proof of payment)​ av søknaden i CTIS. Det blir sendt faktura etter at søknad er mottatt. Fakturaen vil påføres EU CT nummer og Legemiddelverkets saksnummer.

Språk

Søknaden må skrives på engelsk. Protokollsynopsis og informasjonen som dekkes av punkt 24, 59–73, Annex I av CTR skal være skrevet på norsk. Annen dokumentasjon som er rettet mot forsøkspersoner skal også skrives på norsk.​