Legemidler er byttbare når følgende kriterier er oppfylt:
1. De inneholder samme virkestoff i likeverdig mengde/samme styrke
Kun legemidler med likeverdig styrke er egnet for automatisk medisinbytte i apotek. Bytte til annen styrke, slik at pasienten må dele tabletter eller ta flere tabletter enn det som er forskrevet, bør bare skje unntaksvis hvis apoteket ikke har riktig styrke på lager og pasienten ikke vil vente på medisinene.
2. De har samme legemiddelform
- Kapsler og tabletter med rask frisetting av virkestoff regnes som likeverdige
- tabletter og smeltetabletter som er bioekvivalente regnes som likeverdige, såfremt pasientgruppen ikke har svelgevansker som et gjennomgående problem
3. De har tilsvarende pakningsstørrelse
Vi anbefaler at avviket i forhold til forskrevet pakning ikke er større enn +/- 20 prosent. Apoteket skal utlevere nok medisin slik at pasientens behandlingsopplegg ivaretas. Ved utlevering av større mengde medisin enn angitt på resepten skal apoteket informere pasienten om at eventuell gjenværende medisin etter behandlingsperioden ikke skal benyttes.
4. De tas opp i kroppen på samme måte
Det stilles like strenge krav til kvalitet for alle legemidler, også de som er byttbare. For at legemidler skal være byttbare, må det foreligge studier som viser at virkestoffet i legemidlene tas opp i kroppen på samme måte, det vil si at de har lik biotilgjengelighet. For syntetiske legemidler brukes begrepet bioekvivalens, for biologiske legemidler brukes begrepet biotilsvarenhet.
Bioekvivalens
To legemidler er bioekvivalente når biotilgjengeligheten er så lik at effekt og sikkerhet i det store og hele er den samme. Bioekvivalensstudier utføres etter felles europeiske retningslinjer. Slike studier viser om virkestoffet tas opp i kroppen i like stor grad fra begge legemidlene.
I bioekvivalensstudier får alle deltakerne både referanselegemiddel og generisk legemiddel over flere perioder. Hver deltaker sammenliknes altså med seg selv. Det tas blodprøver av deltakerne med jevne mellomrom for å måle konsentrasjonen av legemiddelet i blodet. På bakgrunn av analysesvarene beregnes en rekke farmakokinetiske verdier. De vanligste verdiene er: AUC (areal under tids-konsentrasjonskurven), Cmax (maksimal konsentrasjon etter en dose) og Tmax (tid fra inntak av dose til Cmax oppnås).
To legemidler anses som bioekvivalente dersom 90 prosent konfidensintervall ligger innenfor 0,8–1,25 for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av AUC, Cmax eller Tmax for referanse- og generisk legemiddel. Når legemidler som undersøkes for bioekvivalens oppfyller dette statistiske kravet, er de bioekvivalente. Studiene er utformet slik at de ikke bare viser bioekvivalens mellom legemidler, men også at det er liten variasjon i hvordan ulike individer tar opp legemiddelet i kroppen.
De samme kriteriene for bioekvivalens gjelder også når sammensetningen av et referanselegemiddel endres. Da testes den nye sammensetningen mot den gamle på tilsvarende måte. Det er gjort tallrike undersøkelser av om generiske legemidler og deres referanser har samme kliniske effekt. Disse studiene viser at det er meget godt samsvar mellom effekten av generika og referanselegemidler når disse er vurdert ved bioekvivalensstudier.
Unntak fra krav om bioekvivalensstudier
I noen tilfeller kan legemidler vurderes som likeverdige selv om det ikke er gjort bioekvivalensstudier. For eksempel er slike undersøkelser unødvendige for legemidler som gis rett inn en blodåre. Da er det alltid 100 prosent opptak av legemiddelet i kroppen.
I andre tilfeller kan en bruke annen dokumentasjon enn bioekvivalensstudier for å fastslå likeverdighet. Dette vurderes særskilt nøye av Legemiddelverkets faggruppe for likeverdig bytte. Legemidler der det ikke er gjort bioekvivalensstudier sendes på høring før eventuell oppføring på byttelisten.
Biotilsvarenhet
Et biotilsvarende legemiddel (biosimilar) er en kopi av et biologisk referanselegemiddel. Biologiske legemidlers molekylstruktur er mye mer kompleks enn for syntetiske legemidler, fordi biologiske legemidler produseres i levende celler og ikke ved kjemisk syntese. Dette medfører at det er umulig å lage nøyaktige kopier av biologiske legemidler, og begrepet biotilsvarenhet brukes derfor om disse, i motsetning til bioekvivalens som brukes for generiske legemidler.
Regler for utvikling av biotilsvarende legemidler tilsvarer reglene for generiske legemidler og er basert på kravet om komparabilitet: aktiv substans skal være så lik som mulig med referanseproduktet. I henhold til lovverket i EU, får biologiske legemidler (biotilsvarende) markedsføringstillatelse fordi de er meget like de biologiske referanselegemidlene. Anerkjente analytiske og funksjonelle metoder benyttes til å teste likhet med referanselegemiddelet. Disse analysene blir så komplettert med spesialdesignede kliniske studier, primært farmakokinetiske. De biotilsvarende legemidlene kan da regnes som likeverdige alternativer.
Den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) har stadfestet at biotilsvarende legemidler som er godkjent i EU er byttbare med det biologiske referanselegemiddelet samt med andre biotilsvarende legemidler med det samme referanselegemiddelet. Se vurdering fra EMA om biotilsvarenhet.
5. De er medisinsk likeverdige
Samtidig som Legemiddelverket ser på bioekvivalens/biotilsvarenhet, blir det også gjort en vurdering av om legemidlene er medisinsk likeverdige. Det vil si om det er trygt å sette legemidlene på byttelisten, også når en tar hensyn til andre forhold, for eksempel:
- sykdom/pasientgruppe
- faren for alvorlige problemer ved uriktig bruk
- behov for spesielt utstyr, eksempelvis injeksjonspenner eller inhalasjonsutstyr
- at små forskjeller i opptak av legemiddelet fra pasient til pasient kan medføre problemer
Bare legemidler som er både bioekvivalente/biotilsvarende og medisinsk likeverdige settes på byttelisten.
Byttbare legemidler med ulike indikasjoner
Det er viktig å kjenne til at byttbare legemidler er medisinsk likeverdige selv om det kan være forskjeller i pakningsvedlegget og preparatomtalen, eksempelvis ulike indikasjoner og ulike aldersanbefalinger. Når Legemiddelverket vurderer om legemidler skal være byttbare, vurderer vi særskilt om slike ulikheter er til hinder for trygt bytte.
Merknad til bytte
Merknad til bytte fastsetter eventuelle begrensinger i legemidlenes byttbarhet.
En form for merknad til bytte er «Begrenset bytte». Legemidler med denne merknaden kan kun byttes ved oppstart av behandlingen. Når pasienten senere skal hente ut det samme legemidlet, skal det ikke byttes før legen har gitt tillatelse til bytte.
Enkelte legemidler har begrenset bytte fordi de har et smalt terapeutisk vindu eller har andre problemer knyttet til dosering og effekt. Eksempelvis har medisiner mot epilepsi begrenset bytte. For personer med epilepsi kan selv små forskjeller i blodkonsentrasjon av medisinen få alvorlige konsekvenser i form av epileptisk anfall eller bivirkninger. Det er særlig viktig at legemidler mot epilepsi gir en konstant og forutsigbar effekt, og konsekvensene ved feilbruk kan være store. Det er ikke begrensninger i bytte når legemidlet brukes for andre sykdommer.
Andre merknader til bytte er knyttet til indikasjonspatenter eller andre forhold ved bytte som apoteket skal være oppmerksom på ved utlevering av legemiddelet. Merknader til bytte vises for apotekansatte når legemiddelet ekspederes.
Bytte av helseforetaksfinansierte legemidler (H-reseptlegemidler)
Bytteordningen skal legge til rette for priskonkurranse og begrense veksten i folketrygdens legemiddelutgifter. Også legemidler som kun benyttes i sykehus settes på byttelisten. Selv om H-resepter ikke finansieres av folketrygden, er de med i bytteordningen da dette er en tjeneste sykehus har nytte av. Bytte av legemidler på H-resept styrkes ved at legemiddelmyndigheten har gjort en vurdering av at de aktuelle legemidlene er byttbare.
Medisinbytte av helseforetaksfinansierte legemidler (H-reseptlegemidler) er omfattet av en oppgjørsavtale mellom de regionale helseforetakene og Apotekforeningen. Spørsmål vedrørende avtalen kan rettes til Gunn Fredriksen (for helseforetakene, Gunn.Fredriksen@helse-midt.no) eller Thor-Arne Englund (for Apotekforeningen, Thor-Arne.Englund@apotek.no).
Patentrettigheter
Det kan oppstå patenttvister som enten gjelder en enkelt indikasjon eller legemiddelet som sådan. Slike tvister må løses av de private partene og ligger utenfor Legemiddelverkets vurdering av om legemidlene kan føres på byttelisten. Legemiddelverket vil ikke vente med å føre legemiddelet på byttelisten til tvisten er løst.
Retningslinjer for Legemiddelverkets arbeid med byttbare legemidler
Byttegruppen i Legemiddelverket arbeider etter egne retningslinjer (pdf).
Legemiddelverket vurderer likeverdighet og byttbarhet av alle legemidler som får markedsføringstillatelse og pris. Legemidler som i henhold til retningslinjene skal vurderes av faggruppen tas opp til vurdering på møter som avholdes én gang i måneden. Faggruppen har medlemmer med blant annet farmasøytisk, medisinsk, regulatorisk og juridisk kompetanse.
Visse saker skal sendes på høring før faggruppen kan ta en formell beslutning om opptak på byttelisten.
