1. Virkeområde
Retningslinjene gjelder for enhver systematisk feltstudie av et legemiddel, dersom den utføres på dyr som oppholder seg i norske husholdninger, besetninger, fellesstaller, akvakulturanlegg m.v. i den hensikt å skaffe til veie eller etterprøve kunnskap om sikkerhet og/eller effekt av legemidlet hos den samme dyrearten.
Forsøk som utføres på forskningsstasjoner eller i laboratorier med tillatelse til å drive forsøk på levende dyr regnes normalt ikke som klinisk utprøvning. Slike forsøk regnes likevel som meldepliktige kliniske utprøvninger dersom behandlede dyr, eller produkter fra dyrene, skal benyttes til matproduksjon. Forsøk med levende vaksiner (uten norsk markedsførings-tillatelse) utenfor lukkede laboratorier regnes også alltid som meldepliktig klinisk utprøvning.
I tvilstilfeller avgjør Statens legemiddelverk om et forsøk skal regnes som klinisk utprøvning eller laboratorieforsøk.
For fiskevaksiner finnes imidlertid et eget vedlegg som bør brukes sammen med de generelle retningslinjene.
2. Meldingens format og hvor den skal sendes
Både papirdokumentasjon og elektronisk dokumentasjon aksepteres. Dokumentasjonen skal være paginert, ha innholdsfortegnelse og så langt det lar seg gjøre være ordnet i henhold til «Notice to applicants». For kvalitetsdokumentasjon aksepteres også CTD-format. Kvalitet og sikkerhet/effekt utredes på forskjellige seksjoner, så ved innsending av papirdokumentasjon bør dokumentasjon for del II og del III/IV finnes i separate permer.
Meldingen kan sendes
- som brevpost til Statens legemiddelverk, Postboks 240 Skøyen, 0213 Oslo
- via e-post til post@legemiddelverket.no. Ved elektronisk innsendelse må signert utskrift av følgebrev og rekvisisjonsskjema(er) i tillegg sendes i vanlig post.
Som tittel på henholdsvis e-post og følgebrev benyttes standardformuleringen «Klinisk utprøvning av legemiddel til dyr».
3. Meldingens innhold
Melding om klinisk utprøvning skal inneholde den informasjon og dokumentasjon som er nødvendig for at Legemiddelverket skal kunne vurdere utprøvningen. Følgende skal alltid sendes inn:
- Følgebrev, signert av sponsor
- Begrunnelse for utprøvningen
- Protokoll(er) for utprøvningen
- Forslag til merking av utprøvningspreparat(er)
- Forslag til brukerinformasjon/teknisk bruksanvisning (bruk mal for pakningsvedlegg)
- Utfylt rekvisisjonsskjema for utprøvningspreparat(er) og kontrollpreparat(er) som ikke har markedsføringstillatelse i Norge (ett skjema for hvert preparat/form/styrke)
- Oversikt over planlagt omfang av utprøvningen (antall dyr og evt antall besetninger/anlegg/lokaliteter)
- Kopi av utprøverinformasjon og eierinformasjon (se definisjoner i seksjon 10)
- Navn på monitor for utprøvningen
- Oversikt over utprøvere (veterinærer/fiskehelsebiologer) som skal delta i utprøvningen (kan ettersendes når det er klarlagt)
- For produksjonsdyr: Oversikt over besetninger/lokaliteter/dyreeiere som skal delta i utprøvningen (kan ettersendes når det er klarlagt)
- Relevant dokumentasjon av kvalitet, sikkerhet og effekt (se seksjon 4). Dette inkluderer rapporter fra laboratoriestudier og eventuelle tidligere feltforsøk med samme legemiddel. Dersom endelige rapporter ennå ikke foreligger, kan det lages et sammendrag av resultatene.
Følgende dokumenter skal ikke sendes inn, men skal oppbevares hos sponsor og gjøres tilgjengelig for Legemiddelverket på forespørsel:
- Signert avtale mellom sponsor og hver utprøver
- Signert skjema for informert samtykke fra hver dyreeier eller dennes fullmektig
4. Dokumentasjon
4.1.Legemidler med markedsføringstillatelse (MT) i Norge
Dokumentasjon av kvalitet, sikkerhet og effekt som tidligere er innsendt i forbindelse med søknad om MT og endringer, er det ikke nødvendig å sende på nytt. Kun ny informasjon som er relevant for det planlagte forsøket skal sendes inn.
Eksempler:
- Gjelder utprøvningen en ny dyreart, vil det normalt være nødvendig med resultater fra dosebestemmende og dosebekreftende studier for ny målart, sikkerhetsstudier i målarten, samt effektdata fra laboratorieforsøk. For ny matproduserende dyreart må det sendes inn forslag om tilbakeholdelsestid samt dokumentasjonen som ligger til grunn for forslaget dersom dyrene skal brukes til matproduksjon under eller etter forsøket.
- For ny legemiddelform må det sendes inn relevant kvalitetsdokumentasjon for alle deler av produksjon/produkt som ikke dekkes av tidligere innsendt dokumentasjon.
Hvis utprøvningen skal fremskaffe nye opplysninger om legemidlet (data som ikke inngår i grunnlaget for gjeldende MT/preparatomtale, eksempelvis ny indikasjon), skal det utarbeides
skriftlig utprøverinformasjon til (potensielle) deltagende veterinærer/fiskehelsebiologer og eierinformasjon til dyreeier/fullmektig. Denne informasjonen skal være nøktern og saklig og baseres på data fra laboratorieforsøk og eventuelle tidligere feltforsøk.
Dersom utprøvningen kun tar sikte på å bekrefte data som allerede finnes i dokumentasjonsgrunnlaget for gjeldende MT/preparatomtale, kan godkjent preparatomtale og pakningsvedlegg benyttes som informasjonsgrunnlag.
4.2.Legemidler uten markedsføringstillatelse (MT) i Norge
Legemidler som brukes i kliniske utprøvninger skal fremstilles i overensstemmelse med (prinsippene for) GMP. Dette betyr at det må foreligge tilvirkertillatelse og at produksjonen er gjenstand for kontroll og inspeksjon av offentlig myndighet, på samme måte som for legemidler med markedsføringstillatelse.
Basisdokumentasjon av kvalitet, sikkerhet og effekt som er innsendt i forbindelse med tidligere klinisk utprøvning av samme preparat, er det ikke nødvendig å sende inn på nytt.
Det skal alltid utarbeides en skriftlig utprøverinformasjon til (potensielle) deltagende veterinærer/fiskehelsebiologer og eierinformasjon til dyreeier/fullmektig. Denne informasjonen skal være nøktern og saklig og baseres på data fra laboratorieforsøk og eventuelle tidligere feltforsøk. Relevant informasjon om kvaliteten av legemidlet skal også inkluderes. Ved utprøvning av vaksiner er det viktig å informere om eventuelle endringer i sammensetning (eks. vaksineagens, adjuvans) sammenlignet med sponsors eventuelle vaksiner med MT som skal beskytte mot (noen av de) samme sykdom(mer).
Ved utarbeidelse av protokoll(er) for utprøvningen skal man ta hensyn til gjeldende europeiske GCP-retningslinjer og spesifikke retningslinjer for dokumentasjon av aktuell produkttype/bruksområde (når slike finnes).
Del II: Farmasøytisk dokumentasjon
Dokumentasjon av kvalitet skal i prinsippet være den samme som kreves ved søknad om markedsføringstillatelse (MT), men kan være preliminær og mindre detaljert enn ved en MT-søknad. Retningslinjene for krav til dokumentasjon av kvalitet er for tiden under vurdering, og vil så snart som mulig bli inkludert i veiledningen. Søkere som ikke har erfaring med hva som kreves, bør inntil videre kontakte henholdsvis Biologisk faggruppe eller Farmasøytisk faggruppe ved Farmasøytisk seksjon for veiledning.
For fiskevaksiner er det et separat vedlegg.
Placebo og sammenlikningspreparat
Sammenlikningspreparat og/eller placebopreparat skal beskrives. Hvis det anvendes et sammenlikningspreparat som ikke har markedsføringstillatelse i Norge/EØS eller unntak fra kravet om markedsføringstillatelse i Norge, må tilsvarende dokumentasjon som for utprøvningspreparatet innsendes. Dersom preparatet har markedsføringstillatelse i EØS, skal landene der preparatet er godkjent oppgis.
Del III: Dokumentasjon av sikkerhet
Generelt
- Laboratorieforsøk skal være utført i henhold til GLP.
- Testbatch(er) skal være produsert i henhold til den produksjonsmetoden som er beskrevet i dokumentasjonens del II.
Sikkerhet for målart
Sikkerhetstester skal være utført på alle målarter som skal inngå i den kliniske utprøvningen.
En gjennomgang/diskusjon av resultater fra laboratoriestudier og eventuelle tidligere feltforsøk skal sendes inn. Studierapportene vedlegges.
Sikkerhet for miljø
Den innsendte dokumentasjonen skal inneholde en begrunnet vurdering av hvorvidt bruken av utprøvningspreparatet vil kunne innebære noen risiko for miljøet. Start med en fase I-vurdering. Dersom konklusjonen etter fase I-vurderingen er at det foreligger en potensiell miljørisiko ved bruk i felt, skal det gjøres en fase II-vurdering. Følg VICH-retningslinjene samt spesifikk tilleggsveiledning for EU. Det skal også sendes inn bakgrunnsdokumentasjon i henhold til EU-retningslinjene.
Dersom det foreslås risikobegrensende tiltak, skal disse være realistiske og gjennomførbare i felt.
Sikkerhet for konsumenter
Dersom utprøvningen omfatter dyr som skal brukes til matproduksjon, skal sponsor sende inn et begrunnet forslag til tilbakeholdelsestid(er) til bruk under utprøvningen. Dokumentasjonen som ligger til grunn for forslaget skal legges ved. Dersom legemidlet har markedsførings-tillatelse i et EØS-land for samme dyreart og doseringsregime, er det tilstrekkelig å dokumentere hvilken tilbakeholdelsestid som er fastsatt i angjeldende land.
MRL-status skal oppgis for alle farmakologisk aktive substanser. Dersom utprøvningspreparatet inneholder farmakologisk aktive substanser som ikke er oppført i kommisjonsforordning 37/2010/EØS som tillatte substanser, skal det sendes inn dokumentasjon for substansen(e) som er tilstrekkelig til at Legemiddelverket kan vurdere konsumentrisiko.
Sikkerhet for operatør
En vurdering av sikkerhet for operatør må sendes inn. Bakgrunnsdokumentasjon ettersendes på forespørsel.
Eventuelle beskyttelsestiltak som anbefales må gjenspeiles i brukerinformasjonen (pakningsvedlegget).
Del IV: Dokumentasjon av effekt
- Laboratorieforsøk for å undersøke effekt bør utføres i henhold til GLP så langt det lar seg gjøre.
- Testbatch(er) skal være produsert i henhold til den produksjonsmetoden som er beskrevet i dokumentasjonens del II.
- Effekt under laboratorieforhold skal være dokumentert (smitteforsøk, modellstudier o.a.) for alle målarter som skal inngå i den kliniske utprøvningen, og for alle indikasjoner den kliniske utprøvningen skal omfatte. Unntak må begrunnes.
En gjennomgang/diskusjon av resultater fra laboratoriestudier og eventuelle tidligere feltforsøk skal sendes inn. Studierapportene vedlegges. Dokumentasjonen må inneholde grunnlaget for valgt dose/behandlingsregime.
5. Generelle anbefalinger for design og gjennomføring
Så langt det er mulig skal utprøvningen blindes.
Inklusjons- og eksklusjonskriterier for enkeltdyr og/eller besetninger/anlegg må på forhånd etableres og begrunnes.
Endepunkter skal bestemmes på forhånd og nedtegnes i protokollen.
Effekt og sikkerhet av utprøvningspreparatet bør sammenlignes med et preparat med norsk markedsføringstillatelse for samme indikasjon og målart (positiv kontroll). Dersom slikt preparat ikke finnes, kan det benyttes et positivt kontrollpreparat som har markedsføringstillatelse i et annet EØS-land.
Ved bruk av positivt kontrollpreparat må det bestemmes på forhånd om forøket skal vise superiority eller non-inferiority av testpreparatet i forhold til kontrollpreparatet.
Negativ kontroll benyttes dersom intet relevant preparat er godkjent i noe EØS-land.
Deltagende utprøvere - og eventuelt dyreeiere/fullmektiger - må få nødvendig opplæring, relevant for oppgavene de skal utføre, før forsøket settes i gang
6. Krav til merking
Alle pakninger som inngår i utprøvningen skal være merket med påskriften "Til feltforsøk". Det gjelder også preparater med markedsføringstillatelse.
På pakningene skal det finnes opplysninger om:
- Preparatets navn eller kodebetegnelse
- Batchnummer eller id-nummer
- Produsentens navn
- Administrasjonsmåte/teknisk bruksanvisning
- Dosering
- Oppbevaring og holdbarhetsgrense
- Pakningene merkes med "Til dyr"
7. Melding av bivirkninger og kvalitetsfeil
Dersom det i løpet av den kliniske utprøvningen observeres bivirkninger (se definisjoner i seksjon 10) som kan skyldes testpreparatet, skal Statens legemiddelverk ha melding om dette. Melding skal sendes i løpet av 15 dager for alvorlige og/eller uventede bivirkninger. Andre bivirkninger kan meldes samlet etter forsøkets avslutning.
Sponsor må ha et system for å ivareta at kvalitetsfeil som oppdages under utprøvningen blir meldt fra utprøvere til sponsor. Ved innsending av sluttrapport skal sponsor gjøre rede for eventuelle meldte kvalitetsfeil samt gjøre en vurdering av i hvilken grad feilen(e) har konsekvenser for studieresultatene.
8. Sluttrapport
Etter avslutning av den kliniske utprøvningen skal det sendes sluttrapport til Statens legemiddelverk innen 4 måneder. Dette gjelder også dersom utprøvningen avbrytes før den er ferdig gjennomført i henhold til protokollen. Det skal sendes melding innen 1 måned dersom det besluttes at utprøvningen likevel ikke skal settes i gang.
Dersom utprøvningen ikke startet, eller ble avbrutt, skal grunnen oppgis.
9. Meldeplikt, gebyr og behandlingstid
Klinisk utprøvning av legemidler på dyr skal meldes til Statens legemiddelverk, i henhold til forskrift av 18. desember 2009 om legemidler, § 15-6. Dette gjelder uansett om testpreparatet er under utvikling eller har markedsføringstillatelse i Norge og/eller andre land.
Melding om klinisk utprøvning er belagt med gebyr.
Legemiddelverket sender faktura etter mottak av meldingen.
Normal behandlingstid for melding om klinisk utprøvning er 90 dager. Behandlingstiden løper fra meldingen er mottatt hos relevant seksjon på Legemiddelverket.
10. Definisjoner
Sponsor
En person, et firma, en institusjon eller organisasjon som tar ansvaret for iverksetting, ledelse og/eller finansiering av en klinisk studie, og som undertegner meldingen.
Monitor
Den person som skal påse at studien blir gjennomført og rapportert i overensstemmelse med protokollen, standard operasjonsprosedyrer, gjeldende retningslinjer for god klinisk utprøvningspraksis (GCP), øvrig regelverk og retningslinjer, samt påse at studien har den avtalte progresjon.
Utprøver (Investigator)
Veterinær eller fiskehelsebiolog som deltar i en klinisk utprøvning og som er ansvarlig for alle aspekter vedrørende gjennomføringen av studien på et gitt utprøvningssted. Utprøver kan delegere oppgaver til annen navngitt person, men plikter da å forvisse seg om at vedkommende har den nødvendige kompetanse og informasjon for å kunne utføre oppgaven. Delegering av oppgaver skal gjøres skriftlig og undertegnes av begge parter.
God klinisk utprøvningspraksis (Good Clinical Practice, GCP)
En standard for design, ledelse, utførelse, monitorering, auditering, registrering, analyse og rapportering av kliniske utprøvninger Standarden sikrer at data og de rapporterte resultater er komplette, troverdige og nøyaktige. I tillegg sikres at forsøksindividenes velferd, sikkerheten til personell involvert i studien samt dyreeiernes rettigheter ivaretas.
Forsøksindivid (Study Animal)
Et individ som inngår i en klinisk utprøvning som mottager av utprøvningspreparat eller som inngår i en kontrollgruppe.
Protokoll (Study Protocol)
Et dokument som beskriver formål, design, metodologi, statistiske betraktninger og organisering av utprøvningen.
Protokolltillegg (Study Protocol Amendment)
En skriftlig beskrivelse av en eller flere forandringer av protokollen eller en formell oppklaring av ett eller flere punkter i protokollen.
Utprøverinformasjon (Investigator's brochure)
En skriftlig sammenfatning av de kliniske og prekliniske data vedrørende et utprøvnings preparat som er relevante for utprøvning av preparatet i målarten(e) og som er beregnet på utprøver.
Eierinformasjon og informert samtykke (Informed Consent)
En prosess der dyreeieren eller dennes fullmektig frivillig skriftlig bekrefter at dyreeierens dyr kan delta i en bestemt utprøvning, etter å ha blitt behørig informert om alle aspekter ved utprøvningen som er relevante for dyreeierens/fullmektigens avgjørelse om deltagelse. Dyreeier/fullmektig skal ha mottatt relevant skriftlig informasjon (eierinformasjon) om utprøvningspreparetet og utprøvningen før skriftlig samtykke.
Utprøvningspreparat (Investigational Veterinary Product)
En biologisk eller farmasøytisk formulering av ett eller flere virkestoffer eller fôr med innhold av ett eller flere virkestoffer, som blir evaluert i en klinisk utprøvning for å undersøke sikkerhet og/eller effekt. Definisjonen inkluderer preparater med norsk markedsførings-tillatelse når de blir brukt for en ikke godkjent indikasjon eller for å skaffe til veie ytterligere eller bekreftende informasjon om den markedsførte formuleringen, samt når preparatet blir brukt, formulert eller pakket på en annen måte enn den godkjente formuleringen.
Bivirkning
En skadelig og utilsiktet virkning av et utprøvningspreparat eller kontrollpreparat som er brukt i henhold til bruksanvisningen og protokollen. Bivirkninger kan forekomme på et eller flere forsøksindivid(er) eller på mennesker som har håndtert legemidlet.
Alvorlig bivirkning
En bivirkning som er livstruende, ender med død, medfører kroniske eller langvarige symptomer, medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsevne eller en medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle bivirkninger på menneske av utprøvningspreparatet regnes som alvorlige.
Uventet bivirkning
En bivirkning hvis karakter, alvorlighetsgrad eller utfall ikke er i samsvar med det som forventes ut fra basiskunnskap om og tidligere forsøk gjort med utprøvningspreparatet.
Alvorlig, uventet bivirkning
En bivirkning som er både alvorlig og uventet.
11. Relevante dokumenter/referanser
