Støtteinformasjon i interaksjonene

Situasjonskriterium

Dersom interaksjonen er avhengig av at visse kriterier er oppfylt, er dette spesifisert her. Noen eksempler er: ”Gjelder bare når midlene tas peroralt”, ”Gjelder ved amitriptylindoser større eller lik 75 mg daglig” og ”Gjelder ved bruk av lave doser metotreksat peroralt”.

Interaksjonsmekanisme

Dette feltet gir en kort beskrivelse av den farmakologiske mekanismen som er bakgrunn for interaksjonen mellom legemidlene.

Klinisk konsekvens

Dette feltet gir kortfattet informasjon om klinisk risiko knyttet til interaksjonen. Risikoen ved interaksjoner vil enten være fare for bivirkninger/toksisk effekt eller fare for mangelfull effekt/terapisvikt. Når det er relevant, er typiske eller spesielt problematiske bivirkninger angitt i parentes i interaksjonstekstene.

Gjennomsnittlig påvirkningsgrad er angitt dersom det foreligger systematiske interaksjonsstudier for kombinasjonen, eller dersom det er mulig å estimere en sannsynlig påvirkningsgrad basert på studier med legemidler med tilsvarende egenskaper. Påvirkningsgrad vil variere mye fra person til person, men en gjennomsnittlig endring vil uansett kunne være et nyttig utgangspunkt for en eventuell dosejustering.

Påvirkningsgrad for farmakokinetiske interaksjoner

For farmakokinetiske interaksjoner brukes begrepene økt og nedsatt konsentrasjon.

• En økt konsentrasjon av legemidlet vil, alt etter utgangspunktet, kunne gi økt effekt, økt risiko for bivirkninger, og/eller økt risiko for toksiske effekter. Dette krever i prinsippet en dosereduksjon.

• En nedsatt konsentrasjon vil, alt etter utgangspunktet, kunne gi nedsatt eller mangelfull effekt, men eventuelt også redusert risiko for bivirkninger. Dette krever i prinsippet en doseøkning.

• Ved seponering av et legemiddel som påvirker et annet, vil effekten bli omvendt av den som er beskrevet ved behandlingsstart med det samme legemidlet. I slike tilfeller bør man vurdere å endre dosen ”inverst” av det som anbefales når legemidlene blir kombinert.

Som hovedregel vil en farmakokinetisk interaksjon oppstå raskt etter oppstart med en legemiddelkombinasjon. For legemiddelinteraksjoner som skyldes enzyminduksjon, vil det imidlertid ta noen dager før den begynner å manifestere seg, og inntil en uke eller mer før den blir maksimal. Derfor vil en enkeltdose eller kun et par dagers behandling med en enzyminduktor ikke føre til noen klinisk betydningsfull interaksjon. Dette gjelder for eksempel et barbiturat gitt i forbindelse med anestesi, fosfenytoin gitt som en enkeltinfusjon i forbindelse med et krampeanfall, og karbamazepin gitt en dag eller to i forbindelse med akutt alkoholabstinens.

For farmakokinetiske interaksjoner er det angitt gjennomsnittsverdier for hvor stor påvirkningen kan bli. Dette er i regelen angitt som prosentverdier som indikerer hvor mye konsentrasjonen øker med, eller hvor mye den reduseres med.

Den påvirkningsgraden som er angitt, må sees i lys av at det forekommer betydelige interindividuelle variasjoner i interaksjonsfølsomhet, bl.a. på genetisk grunnlag. For en kombinasjon der konsentrasjonen av det midlet som påvirkes i gjennomsnitt øker til det dobbelte, er det ikke uvanlig at det hos enkeltindivider vil være alt fra helt ubetydelig økning til en 3–4-dobling i konsentrasjonen. Det er også en rekke andre faktorer som bidrar til at de sifrene som er angitt, ikke må sees på som absolutte. Forholdet påvirkes bl.a. av dosen til det legemidlet som påvirker eller som påvirkes, samt om legemidlene gis peroralt eller intravenøst. Ofte er dessuten de angitte verdiene basert på studier der det er gitt enkeltdoser til friske forsøkspersoner, noe som ikke nødvendigvis kan overføres direkte til den kliniske situasjonen. I tillegg vil påvirkningsgraden avhenge av genetisk bestemt enzymaktivitet i det enzymet som påvirkes, eller andre enzymer som bryter ned det aktuelle legemidlet parallelt. Det er derfor alltid viktig å utøve et klinisk skjønn, og ikke stole blindt på de sifrene som er angitt.

Når langtidsbehandling med en enzyminduktor avsluttes, vil det på tilsvarende måte som ved oppstart, ta en ukes tid før induksjonen har forsvunnet. Den praktiske konsekvensen av dette er at selv om man avslutter behandling med en enzyminduktor for å kunne starte opp behandling med et legemiddel som får sin metabolisme redusert av enzyminduktoren, vil det ta inntil en uke eller mer før induksjonseffekten er borte og man kan regne med at man får forventet effekt ved vanlig dosering av det andre legemidlet. Denne typen generell kunnskap er ikke nevnt under hver interaksjon i databasen.

De kraftigste enzymhemmerne virker ved å binde seg irreversibelt til det aktuelle enzymet og inaktivere det. Etter avsluttet behandling med en slik enzymhemmer må det derfor produseres nytt enzym før metabolismehastigheten via det aktuelle enzymet er tilbake til det normale. Dette er en prosess som kan ta noen dager, alt ettersom hvilket enzym og hvilken enzymhemmer det er snakk om. Hvis man velger å avslutte behandling med en kraftig enzymhemmer for å kunne starte opp behandling med et legemiddel som metaboliseres av det aktuelle enzymet, kan konsentrasjonen av det legemidlet man starter opp med derfor bli høyere enn ønsket de første dagene etterpå. Denne typen generell kunnskap er ikke nevnt under hver interaksjon i databasen.

Påvirkningsgrad for farmakodynamiske interaksjoner

For farmakodyamiske interaksjoner kan ikke interaksjonsgraden kvantifiseres slik som for farmakokinetiske interaksjoner. Derfor må eventuelle dosetilpasninger i langt større grad baseres på skjønn.

Håndtering

Håndteringsavsnittene beskriver forslag til hvordan interaksjonen kan håndteres. I FEST er det fire kategorier for håndtering av en interaksjon: ”Dosetilpasning”, ”Justering av doseringstidspunkt”, ”Monitorering” og ”Legemiddelalternativer”.

Dosetilpasning

Dette feltet gir informasjon om anslagsvis justering av dosen for å kompensere for interaksjonen. Dosetilpasning er aktuelt som forebyggende tiltak når alternative legemidler mangler eller er uhensiktsmessige, eller når det er mistanke om at interaksjonen har ført til bivirkninger eller terapisvikt. Ved farmakokinetiske interaksjoner vil anslagsvis dosetilpasning være basert på den forventede plasmakonsentrasjonsendringen av legemidlet som påvirkes.

Basert på gjennomsnittsvurderinger, og gitt at legemidlet som påvirkes har første ordens kinetikk, vil forholdet mellom en konsentrasjonspåvirkning og anbefalt doseendring være som vist i tabellene nedenfor. Tabellen viser hvor mye dosen må reduseres for å opprettholde plasmakonsentrasjonen av et legemiddel, ut fra hvor stor økning i plasmakonsentrasjonen av det samme legemidlet en interaksjon vil gi

Tabellen nedenfor viser hvor mye dosen må økes med for å opprettholde plasmakonsentrasjonen av et legemiddel, ut fra hvor stor reduksjon i plasmakonsentrasjonen av det samme legemidlet en interaksjon vil gi.

Det er viktig å være oppmerksom på at doseringen ved kombinert bruk over tid ofte kan ha blitt gradvis tilpasset ved nøye klinisk oppfølging av pasienten. I slike tilfeller må det ikke gjøres unødige dosejusteringer, med mindre det foreligger tegn på at interaksjonen har manifestert seg klinisk i form av mistenkt bivirkning eller mangelfull effekt. Faren for unødige, og potensielt ugunstige doseendringer, er størst når en interaksjon oppdages etter langvarig kombinert bruk.

Noen ganger er situasjonen den at legemidlet i seg selv er inaktivt og må omdannes til en aktiv metabolitt i leveren for at det skal ha noen effekt. For interaksjoner der metabolismen av slike legemidler hemmes, er det vanskelig og generelt uhensiktsmessig å justere dosen. Dette gjelder for eksempel kodein, tramadol eller tamoksifen brukt sammen med hemmere av CYP2D6, klopidogrel brukt sammen med hemmere av CYP2C19, og losartan brukt sammen med hemmere av CYP2C9.

Justering av doseringstidspunkt

I noen tilfeller vil det være tilstrekkelig å justere tidspunktene for når legemidlene blir administrert for å unngå interaksjonen. Informasjon om hvor lang tid det bør gå mellom administrering av legemidlene vil være oppgitt i dette feltet.

Monitorering

Enkelte legemidler doseres mot et terapeutisk serumkonsentrasjonsnivå eller biokjemisk effektmål (for eksempel INR for warfarin, blodglukose for antidiabetika og serumkolesterol for statiner). For aktuelle legemidler kan derfor måling av serumkonsentrasjonen eller monitorering av et biokjemisk effektmål, være et hjelpemiddel for å kvalitetssikre dosetilpasningen eller for å overvåke konsekvensene av interaksjonen. I andre tilfeller er det spesielle bivirkninger man bør være oppmerksom på eller tidlige tegn på terapisvikt som bør overvåkes.

Legemiddelalternativer

I dette feltet finnes informasjon om legemiddelalternativer uten relevant interaksjon. Det er kun legemiddelalternativer som er ansett som «sikre» rent interaksjonsmessig som foreslås. Bruk av alternativer er spesielt aktuelt ved oppstart av kombinasjonen eller ved tegn til at interaksjonen har manifestert seg klinisk i form av bivirkninger eller terapisvikt. Bruk av legemiddelalternativer uten interaksjonsrisiko har den fordelen at behandlingsoppfølgingen blir mindre krevende.

Hvilke legemiddelalternativer som foreslås avhenger av om legemidlene i kombinasjonen inngår i en langtidsbehandling eller ikke. For kombinasjonen simvastatin + erytromycin står det for eksempel: «Azitromycin og spiramycin hemmer ikke CYP3A4 i relevant grad». Det finnes også alternativer til simvastatin, som ikke interagerer med erytromycin (pravastatin og fluvastatin), men disse blir ikke nevnt i eksemplet over. Årsaken er at det vil være uhensiktsmessig å endre en langvarig statinbehandling på grunn av en kortvarig antibiotikakur. Når langvarig behandling med begge legemidler er standard, er det tilstrebet å oppgi legemiddelalternativer for begge behandlingene. I mange tilfeller finnes imidlertid alternativer bare for den ene behandlingen. Andre ganger mangler alternativer uten relevant interaksjon for begge behandlinger.