Hvilke interaksjoner tas ikke med?

Terapeutisk gunstige interaksjoner

Terapeutisk gunstige interaksjoner er ikke inkludert i databasen.

Interaksjoner ex vivo

Interaksjoner som skjer utenfor kroppen, for eksempel når det gjelder inkompatibilitet ved blanding av infusjonsløsninger, er ikke inkludert i databasen.

Farmakokinetiske interaksjoner med begrenset påvirkningsgrad

Den normale spontanvariasjonen i plasmakonsentrasjon fra dag til dag for et legemiddel hos et og samme individ er ofte i størrelsesorden 20-30 %. Dette betyr at interaksjoner som påvirker plasmanivåene i mindre grad enn dette kun har teoretisk interesse. Hvis slike er dokumentert, er de klassifisert i kategorien ”ingen tiltak nødvendig”, eller eventuelt ikke nevnt i det hele tatt.

For legemidler med stor terapeutisk bredde kan også en langt større påvirkning enn 20-30 % tolereres uten at det fører til terapisvikt eller bivirkninger. I slike tilfeller kan en økning i plasmakonsentrasjonen på 50 % eller mer, eller en reduksjon i plasmakonsentrasjonen med 30-40 %, være klassifisert i kategorien ”ingen tiltak nødvendig”.  For legemidler med svært smal terapeutisk bredde, som warfarin, antiepileptika, antiarytmika, teofyllin, digoksin og ciklosporin, kan interaksjoner som gir mindre gjennomsnittlig påvirkning av plasmakonsentrasjonen være viktige hos enkeltindivider, og slike interaksjoner er da også i regelen inkludert.

Interaksjoner mellom legemidler som motvirker hverandres effekter

Enkelte farmakodynamiske interaksjoner er åpenbare ut fra legemidlenes virkningsmekanisme. Dette gjelder for eksempel kombinasjonene betablokkere og betaagonister, levodopa og dopaminreseptor-blokkerende antipsykotika, samt nalokson og opioidanalgetika, som alle motvirker hverandres effekter. Slike interaksjoner er av og til inkludert i databasen, men ikke systematisk.

I tilfeller der mekanismen bak de motvirkende effektene ikke er åpenbar ut i fra virkningsmekanismer, vil interaksjonene som hovedsak være inkludert i databasen. To slike eksempler er

  • legemidler med antikolinerge effekter (urinveisspasmolytika, mange antipsykotika, trisykliske antidepressiva m.fl.) kombinert med legemidler som virker ved å øke kolinerg nevrotransmisjon (som kolinestesrasehemmende antidemensmidler), og
  • levodopa kombinert med det kvalmestillende legemidlet metoklopramid.

Interaksjoner mellom legemidler som gir samme type bivirkning

Legemiddelkombinasjoner der begge legemidlene gir samme type bivirkninger kan føre til farmakodynamiske interaksjoner. Dette gjelder for eksempel kodein og verapamil, som begge gir forstoppelse som bivirkning, eller p-piller og klozapin, som begge gir dyp venetrombose som bivirkning. Det finnes et utall andre slike eksempler.

Denne typen interaksjoner er kun inkludert hvis konsekvensene er potensielt alvorlige. Eksempler på dette er bivirkninger som nedsatt nyrefunksjon/nyresvikt, hypoglykemi, kramper, CNS-depresjon, beinmargssuppresjon, serotonergt syndrom, økt blødningsrisiko og forlenget QT-tid i EKG.

Interaksjoner mellom legemidler som tilhører samme legemiddelgruppe

Bivirkninger som skyldes farmakodynamiske interaksjoner som oppstår fordi to legemidler fra samme gruppe kombineres, er ikke inkludert i databasen (for eksempel bradykardi ved kombinasjon av to ulike betablokkere eller hyperkalemi ved kombinasjon av to ulike ACE-hemmere). Denne typen interaksjoner anses som åpenbare, og bruk av slike kombinasjoner vil heller ikke være rasjonelle sett i et farmakologisk perspektiv. 

Dobbeltforskrivning av to preparater med samme virkestoff fanges heller ikke opp ved interaksjonssøk i databasen. Noen EPJ-systemer har funksjonalitet som fanger opp dobbeltforskrivninger.

Legemidler som kan påvirke absorpsjonen av et ukjent antall andre legemidler på absorpsjonsnivå

Noen legemidler har potensial til å kunne hemme opptak av et betydelig, men ukjent antall andre legemidler som gis peroralt. Dette skyldes at hemmende legemidlene virker inn på svært basale mekanismer når det gjelder legemiddelopptak. På den annen side er graden av hemming beheftet med betydelig usikkerhet fordi det ofte ikke er gjort gode systematiske studier i kliniske situasjoner. Et eksempel på en slik legemiddelgruppe er avføringsmidler, som kan øke passasjehastigheten i tarmen av andre legemidler. De fleste legemidler tas opp så godt at dette ikke spiller noen rolle, men det kan ikke utelukkes at avføringsmidler kan interagere på denne måten. Siden dette er så usikkert, er slike ofte kun teoretiske interaksjoner ikke tatt med i databasen.

Medisinsk kull er kjent for å kunne hemme absorpsjonen av de aller fleste legemidler i større eller mindre grad. Siden dette utnyttes terapeutisk, er interaksjoner med medisinsk kull ikke inkludert.

Gallesalter (ursodeoksykolsyre, kenodeoksykolsyre og andre) kan på teoretisk basis hemme opptak av andre legemidler, uten at det er gjort gode studier som kan definere dette nærmere. Slike teoretiske interaksjoner er ikke inkludert i databasen.

Resiner (kolstyramin, kolestipol og andre) er kjent for å kunne redusere absorpsjonen av en rekke legemidler. Disse interaksjonene er nevnt i den grad de er dokumenterte, men det er trolig at resinene også kan hemme opptak av svært mange andre legemidler. Disse interaksjonene kan bli betydelige, men så lenge de ikke er dokumenterte, er det ikke inkludert i databasen.

Legemidler med antikolinerge effekter kan føre til munntørrhet med tilhørende nedsatt absorpsjon  av nitroglyserin resoribletter. Antikolinerge legemidler kan også føre til nedsatt tømmingshastighet i ventrikkelen med langsommere innsettende effekt av andre legemidler. Derimot påvirkes sjelden den totale absorpsjonen av andre legemidler. Denne typen interaksjoner er ikke inkludert i databasen.

Legemidler som kan påvirke inflammasjonsprosesser

Ved inflammasjonstilstander vil aktiviteten til CYP-enzymene generelt sett være nedsatt. Dette skyldes at interleukiner som produseres i forbindelse med inflammasjon hemmer aktiviteten til CYP-enzymene. Den nedsatte effekten er best dokumentert for CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C19. Også aktiviteten til andre enzymsystemer og til p-glykoprotein kan være påvirket, men dette er mer usikkert siden det i langt mindre grad er undersøkt. Den hemmende effekten på CYP-enzymene er større jo kraftigere inflammasjonen er, og det er særlig ved revmatoid artritt, hiv, hepatitt og kreftsykdommer at fenomenet er dokumentert.

Konsekvensen av dette er at når biologiske legemidler som interleukinhemmere og TNF-alfa-hemmere brukes ved disse sykdommene, og særlig når sykdomsaktiviteten i utgangspunktet er høy, vil CYP-enzymaktiviteten øke (dvs. endres i retning av den metabolismehastigheten som pasienten hadde før inflammasjonstilstanden debuterte). Dette vil gi en reduksjon av konsentrasjonen av de legemidlene som pasienten bruker og som metaboliseres via CYP-enzymer, eventuelt med dårligere effekt av disse midlene som resultat.

I den grad det er dokumentert interaksjoner mellom interleukinhemmere/TNF-alfa-hemmere og legemidler som metaboliseres via CYP-enzymer, er dette tatt inn i interaksjonsdatabasen. Imidlertid kan det ut fra de teoretiske betraktningene nevnt ovenfor foreligge et utall interaksjoner av denne typen mellom forskjellige slike midler. Hvor kraftige disse udokumenterte interaksjonene vil være, kjenner man ikke til. De er derfor heller ikke tatt inn i databasen.

På tilsvarende måte som inflammasjonsprosessene i seg selv hemmer CYP-enzymer, kan også interferoner gitt som legemidler hemme aktiviteten til CYP-enzymer. Også for interferonene vil dokumenterte interaksjoner være tatt inn i databasen, men interaksjoner på teoretisk grunnlag med legemidler som metaboliseres via CYP-enzymer og som dermed kan tenkes å få sin konsentrasjon økt, er ikke tatt med.

”Drug-disease”-interaksjoner

Såkalte ”drug-disease”-interaksjoner er tatt med i noen situasjoner, men er ikke konsekvent inkludert i databasen. Med en ”drug-disease”-interaksjon menes at et legemiddel som brukes ved en sykdom kan forverre en annen sykdom som pasienten har, slik at effekten av et legemiddel som brukes mot denne andre sykdommen blir dårligere.

Et eksempel er bruk av (uselektive) betablokkere hos pasienter med astma. Andre eksempler er bruk av NSAID-preparater hos pasienter med høyt blodtrykk, og bruk av glukokortikoider og visse antipsykotika hos pasienter med diabetes. Denne typen interaksjoner kan medføre at dosen av det legemidlet som brukes mot disse sykdommene må økes, slik som astmamidler ved astma, antihypertensiva ved høyt blodtrykk og antidiabetika ved diabetes i eksemplene over.

Substanser som er vurdert for interaksjoner

Inklusjon av substanser i databasen er basert på prinsippene beskrevet nedenfor.

Legemidler med markedsføringstillatelse

Alle legemidler som har markedsføringstillatelse i Norge er vurdert for eventuelle interaksjoner. Redaksjonen foretar en vurdering av alle nye virkestoff som får markedsføringstillatelse, slik at databasen oppdateres med interaksjoner for nye preparater.

Legemidler uten markedsføringstillatelse

I databasen inngår de mest brukte legemidlene uten markedsføringstillatelse i Norge. For legemidler som forskrives på resept, er inklusjonen basert på statistikk fra Reseptregisteret over antall brukere som får forskrevet det aktuelle virkestoffet i løpet av siste hele kalenderår. Hvis dette tallet overstiger 300, vil det aktuelle virkestoffet være inkludert i databasen. I noen tilfeller vil også slike virkestoff være inkludert selv om antallet brukere på resept er under 300. Dette gjelder bl.a. legemidler som i all hovedsak brukes på sykehus, nye legemidler der bruken er økende og vil forventes å passere 300, samt midler det vil forventes at markedsføringstillatelse senere vil bli gitt. Avregistrerte legemidler vil være tilgjengelig i databasen i kortere eller lengre tid etter avregistreringstidspunktet avhengig av midlet fortsatt er tilgjengelig på godkjenningsfritak og hvor stort omfang denne bruken har. Se liste over legemidler som ikke lenger vedlikeholdes.

Naturmidler og plantebaserte legemidler

Et utvalg plantebaserte legemidler, naturmidler og relaterte produkter er inkludert i databasen. Dokumentasjonen for interaksjoner med slike midler er imidlertid ofte dårlig og usikker. Siden interaksjonsdatabasen som hovedregel omtaler rimelig godt dokumenterte interaksjoner basert på data fra mennesker, henvises det til andre kilder for detaljer om ulike naturmidlers og plantebaserte legemidlers mulige interaksjonspotensiale. Ved tvil om interaksjonsrisiko, bør bruk av plantebaserte legemidler og naturmidler unngås, selv om det ikke finnes noen informasjon i databasen. Dette gjelder i særlig grad ved bruk av legemidler med liten terapeutisk bredde, som warfarin eller immundempende midler.

Et utvalg plantebaserte legemidler, naturmidler og relaterte produkter er inkludert i databasen. For slike midler er gjerne dokumentasjonen dårligere enn for konvensjonelle legemidler. Dessuten kan variasjoner i forhold som voksested, innhøstingsmetode og fremstillingsmetode medføre at to midler med tilsynelatende samme innhold har forskjellig interaksjonspotensiale. Siden forskjeller i innhøstingstidspunkt også kan spille inn, er det heller ikke utenkelig at et og samme produkt fra en og samme produsent vil kunne ha forskjellig interaksjonspotensiale fra parti til parti (batch til batch).

Disse forholdene medfører at interaksjonsdata som involverer plantebaserte legemidler og naturmidler må ses på som langt mer usikre enn interaksjonsdata som involverer to konvensjonelle legemidler. I tillegg er dokumentasjonen for de gunstige effektene av tradisjonelle plantebaserte legemidler og naturmidler dårligere enn for konvensjonelle legemidler. Derfor er kombinasjoner mellom plantebaserte legemidler/naturmidler og konvensjonelle legemidler langt oftere klassifisert i kategorien «bør unngås» enn ordinære legemiddel/legemiddel-kombinasjoner.
 
Det finnes et utall ulike naturmidler, med glidende overganger til konvensjonelle matvarer. Det sier seg selv at det er umulig å gjøre formelle interaksjonsstudier mellom alle slike stoffer og alle legemidler. Inntak av et naturmiddel vil derfor alltid utgjøre en prinsipiell risiko for å utløse en interaksjon med et legemiddel. Det at man ikke får treff i interaksjonsdatabasen når man søker på kombinasjonen av et naturmiddel og et legemiddel, betyr derfor ikke at det nødvendigvis er sikkert at den aktuelle kombinasjonen er uproblematisk. Dette gjelder i særlig grad når naturmidler kombineres med legemidler med liten terapeutisk bredde, som warfarin og immundempende midler.
 
Siden interaksjonsdatabasen som hovedregel kun omtaler dokumenterte interaksjoner og interaksjoner der det finnes indirekte data for at de kan få kliniske konsekvenser, henvises det til andre kilder for detaljer om ulike naturmidlers interaksjonspotensiale. For plantebaserte legemidler finnes informasjon om mulige interaksjoner i avsnitt 4.5 i respektive preparaters fullstendige preparatomtale, tilgjenglig via legemiddelsøk. For mange naturmidler vil det også finnes supplerende informasjon hos Relis, der man kan søke opp tidligere utredninger om interaksjoner med aktuelt legemiddel.
 
Ved tvil om interaksjonsrisiko eller hvis pasienten bruker legemidler med liten terapeutisk bredde, bør bruk av plantebaserte legemidler og naturmidler unngås.
 

Mat, drikke og røyking

Et utvalg matvarer og drikkevarer er tatt med tatt med i databasen. I en del tilfeller er overgangen mellom naturmidler og matvarer flytende, for eksempel når det gjelder fiskeolje, hvitløk og tranebær. Når matvaren er nevnt i slike tilfeller, betyr det ikke at den ikke kan brukes i små mengder i matlaging – det er først når det inntas i høye doser i konsentrert form at interaksjoner eventuelt vil oppstå.

Det er ellers velkjent at matvarer som inneholder mye vitamin K (brokkoli, spinat, persille m.v.) kan interagere med warfarin, avhengig av hvor mye som inntas av den aktuelle matvaren. Disse interaksjonene er ikke tatt med i databasen.  Av drikkevarer, er grapefruktjuice og alkohol inkludert i databasen. Inntak av store mengder kaffe kan i visse tilfeller gi opphav til interaksjoner. Dette skyldes innholdet av koffein. Det samme gjelder koffeinholdige ”energidrikker”. Disse interaksjonene er nevnt under koffein, siden koffein også inngår i legemidler.

Tobakksrøyking induserer legemiddelmetaboliserende enzymer og kan dermed påvirke effekten av enkelte legemidler. Dette kan særlig få konsekvenser i forbindelse med røykestopp. Aktuelle interaksjoner som skyldes røyking er derfor inkludert i databasen.

Annen informasjon

Variasjoner mellom databaser

Resultater fra et og samme søk i forskjellige databaser kan variere. Dette vil ofte skyldes at et er brukt ulike kriterier for utvelgelse og vurdering av interaksjoner i de enkelte databasene. Jo mindre konklusiv bakgrunnsdokumentasjonen er, jo større sprik vil man som regel oppleve mellom ulike databasers vurdering av en bestemt interaksjon.

Interaksjonssøkene på interaksjoner.no og felleskatalogen.no bruker begge FEST som kilde (database) for legemiddelinteraksjoner. Forskjeller i hvilke interaksjoner som fremkommer ved et gitt søk kan likevel variere. Dette er avhengig av hvordan søket er satt opp til å fungere, for eksempel kan det være ulike kriterier for at en gitt interaksjon skal vises.

Spesielt om kombinasjon av to legemidler som øker QT-tiden i EKG

Når det gjelder kombinasjonen av to midler som begge øker QT-tiden i EKG, er det grunn til å nevne at det i slike tilfeller er spesielt komplisert å forutsi hvor stor risikoen for alvorlige hjertearytmier av typen torsades de pointes (TdP) vil være. I preparatomtalene har gjerne produsenten av et legemiddel som kan øke QT-tiden helt summarisk kontraindisert kombinasjonsbehandling med alle andre legemidler som kan øke QT-tiden. Det er flere grunner til at dette etter alt å dømme er å være unødig forsiktig.

For det første må det hos pasienter flest være en ganske stor økning i QT-tiden (til opp mot 500 ms målt som QTc) før risikoen for TdP blir signifikant. Mange pasienter har utgangsverdier for QTc i området 400-420 ms, og en økning på i størrelsesorden 50-70 ms hos disse ved kombinasjon med to midler som begge øker QT-tiden er svært uvanlig. Unntaket er av kombinasjoner med klasse Ia- og klasse III-antiarytmika og noen legemidler som er avregistrert, som tioridazin, pimozid og cisaprid, der økningen i QT-tid kan bli større og er vanligere. Ved kombinasjon av to midler som begge kun øker QT-tiden i beskjeden grad vil derfor verdier opp mot 500 ms oppnås svært sjelden hvis ikke pasienten har en høy utgangsverdi.

For det andre kan man vurdere pasienten tilleggsfaktorer som vil kunne øke risikoen for TdP, som hypokalemi, hypomagnesemi, diuretikabehandling, hjertesvikt eller annen hjertesykdom. Hvis så ikke er tilfelle, er risikoen for mange av kombinasjonene som er angitt i preparatomtalene som kontraindisert trolig minimal.

Ut fra dette har vi i interaksjonsdatabasen kun valgt å ta utgangspunkt i kombinasjoner mellom midler som organisasjonen CredibleMeds har klassifisert i kategoriene ”Known risk of TdP” og ”Possible risk of TdP”. Dette er årsaken til at det ofte vil være forskjeller mellom de legemiddelkombinasjonene som nevnes i preparatomtalene og de kombinasjonene som man får treff på i interaksjonsdatabasen.

Pasienter med medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS) på genetisk grunnlag skal uansett ikke behandles med legemidler som er vist å øke QT-tiden, verken som monoterapi eller i kombinasjon.

Visning av interaksjoner i apotek

Interaksjoner i FEST er basert på de tidligere interaksjonsdatabasene Apriori og Druid, og skal dekke behov for interaksjonsanalyse både for allmennleger, spesialister og i apotek og sykehus.

Interaksjoner spesielt relevant for apotek er gitt klassifikasjonen ”Apotek”. Denne inndelingen er ikke synlig for brukeren, men gjør det teknisk mulig å importere kun disse interaksjonene i reseptbehandlingssystemet (FarmaPro).  Av de rundt 4500 interaksjonene i databasen, er ca. 950 gitt klassifikasjonen ”Apotek”. På denne måten vil interaksjonsmodulen i FarmaPro fremdeles være tilpasset apotekarbeid ved at de utvalgte interaksjonene er spesielt relevante å håndtere i apotek.

I forbindelse med legemiddelsamtaler eller legemiddelgjennomganger bør mer omfattende interaksjonsdatabaser undersøkes. Et fullstendig søk i interaksjoner i FEST kan gjøres via legemiddelsøk, www.interaksjoner.no eller Felleskatalogen.

Publisert: 06.06.2016